Д. Лалошевић, В. Лалошевић

Б Е С Н И Л О

Из књиге „АКУТНЕ ИНФЕКТИВНЕ БОЛЕСТИ“ II издањe, Уредници: Димић Е. Јовановић Ј.

Издање: Медицински факултет Нови Сад

Беснило (rabies, lyssa, hydrophobia) је акутни инфективни вирусни енцефалитис, најчешће се преноси уједом бесне животиње која саливом излучује вирус. Према водећем клиничком симптому назива се и хидрофобија. Иако је постекспозициона или постинфективна профилакса беснила после уједа заражене животиње, када се примени правилно и на време, данас ефикасна 100%, уколико се симптоми енцефалитиса развију, леталитет је такође 100%.

ИСТОРИЈАТ

Преношење уједом бесне животиње и карактеристична и драматична клиничка слика разлог су да је беснило познато још од античке медицине. Све до пред крај 19. века преплитали су се официјелна медицина и фолклор разних народа у лечењу уједених од бесних животиња. Зинке је научно доказао инфективност саливе бесног пса за друге животиње тек 1804. а Галтиер је 1879. покушао прву вакцинацију.

Луј Пастер ( 27.12.1822 — 28.09.1895.)

Пастер је пред крај свог изузетно плодног живота почео систематски да испитује беснило, доказао је да је централни нервни систем место где се вирус налази и преносио је вирус на кунићима интрацеребралном инокулацијом кроз велики број пасажа. На овај начин после 90 преношења добио је вирус fixe, који је увек имао инкубацију за кунића 7 дана. Овим вирусом кога је сушењем на ваздуху ослабио, 1884. успешно је вакцинисао псе. Када се уверио у ефикасност и безбедност своје методе припреме вакцине, 1885. успешно је вакцинисао прве пацијенте тешко изуједане од сигурно бесних паса. Његово откриће брзо је постало познато и широм света су оснивани Пастерови заводи који су са овим вирусом и у почетку по оригиналној Пастеровој методи вакцинисали пацијенте. Први Пастеров завод основан на Балкану био је у Нишу 1900. године. У Пастеровом заводу у Новом Саду развијена је стабилна мртва вакцина по Хемпту и тридесетих година прихваћена од већине европских држава.

Негри је 1903. описао цитоплазматске инклузије у нервним ћелијама код беснила и поставио паразитарну теорију о природи агенса. Под називом Encephalitozoon rabiei и Glugea lyssae описивана су ова телашца као развојни стадијуми протозоа. Иако је ова теорија оборена, Негријева тела коришћена су за микроскопску дијагностику беснила. Филтрабилност вируса беснила доказао је Ремлингер 1907. године.

Вирус беснила виђен је јасно под електронским микроскопом 1962. године.

ЕТИОЛОГИЈА

Вирус беснила припада роду Lyssavirus и фамилији Rhabdoviridae. То је РНА вирус димензија 75×100-300 нанометара, облика револверског метка, изграђен из пет протеина. Вирион се може поделити у две структурне јединице: централни цилиндрични део кога чини рибонуклеокапсид и танке овојнице на чијој се повшини налазе трнасти продужеци. Гликопротеин или Г протеин формира трнасте продужетке на површини вирусне честице. Он је одговоран за вируленцију јер се везује за одговарајуће рецепторе, као и за индукцију неутралишућих антитела која имају кључну улогу у вакциналном имунитету. Г протеин је структурно врло сличан неуротоксину змијског отрова и оба показују висок афинитет за ацетилхолинске рецепторе.

Матриксни протеин (М2) налази се између Г протеина и рибонуклеокапсида а има улогу у току морфогенезе вируса доводећи до интеракције унутрашњег Н протеина и спољашњег Г протеина. Рибонуклеокапсид је сачињен од геномске вирусне РНА и три структурна протеина: Н протеин значајан за транскрипцију и репликацију вируса, Л протеин – је РНА зависна РНА – полимераза, ензим од којег зависи синтеза вирусне РНА, транскрипција и репликација и М1 протеин чија је улога регулаторна, он помаже активности Л протеина.

Постоји седам генотипова вируса беснила и вируса сродних беснилу у роду Lyssavirus. У генотип 1 сврставају се класично беснило са великим бројем подтипова и сви вакцинални сојеви. У оквиру овог генотипа постоји више подтипова насталих мутацијама, различите вируленције за поједине домаћине, например, урбано или псеће и силватично или беснило лисица. Остали генотипови налазе се код слепих мишева и неких малих сисара широм света. Генотипови 2-4 постоје у Африци, а генотипови 5 и 6 код еврпоских слепих мишева, највише у Скандинавији. Генотип 7 идентификован је 1996. код летећих лисица у Аустралији, посебне форме летећих сисара из реда Megachiroptera. Сви генотипови могу изазвати смртоносну инфекцију човека

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА

Класично беснило је зооноза која се одржава међу животињама по целом свету, а вируси сродни беснилу имају углавном локални значај. Беснило у односу на доминантну животињску врсту која је резервоар инфекције може бити урбано, силватично, арктичко и беснило слепих мишева. Урбано беснило се преноси међу псима, постоји широм света осим у Аустралији, а у последње време искорењено је у западној и средњој Европи, Јапану и Северној Америци вакцинацијом паса. Силватично беснило у Европи раширено је код лисица, а у Северној Америци код ракуна, твора, лисица идр. Арктичко беснило има одвојен циклус преношења међу дивљим животињама на крајњем северу. Беснило слепих мишева раширено је по целом америчком континенту, у Јужној и Средњој Америци међу слепим мишевима вампирима, а у Северној међу инсективорним слепим мишевима, а њихов вирус припада варијанти генотипа 1. У Европи се беснило слепих мишева ретко среће.

Излучивање вируса у саливи бесне животиње и фуриозна клиничка слика болести омогућују преношење на нове животиње и човека по типу ланчане заразе. Најчешћи пут инфекције човека је ујед бесне животиње, а ретко могуће је и директним контактом са слузокожом и повређеном кожом, затим аерогено, аеросолом који стварају слепи мишеви, а догодило се и неколико јатрогених инфекција трансплантацијом рожњаче са кадавера који је умро од беснила које није дијагностиковано. Описано је и интерхумано преношење беснила на чланове породице оболелог.

Животиња која преноси беснило на човека у свету је најчешће пас, у 90% случајева. У Европи где влада највише силватично беснило, бесна животиња која најчешће напада људе је мачка, а затим лисица, пас, ретко вук и друге дивље животиње. У Јужној Америци 20% беснила људи преносе слепи мишеви, а у Северној случајеви беснила људи су јако ретки, испод десет годишње, али доминантни преносилац су слепи мишеви, а пут инфекције аерогени.

Највише беснила људи има у Етиопији где се процењује инциденца од 18/100.000 становника и у Индији 3,5/100.000, или око 30.000 годишње. Раширеност беснила нарочито по тропским крајевима разлог је да се у Европи сваке године региструју случајеви беснила код туриста који путују по овим крајевима.

Инфекција човека зависи од количине и вируленције соја вируса, локализације и броја уједних рана тј. броја нервних завршетака у регији уједа и дужине пута који вирус мора да прође до централног нервног система, као и општег стања организма. Ови фактори имају утицаја и на дужину инкубације. Од значаја је и да ли је рана нанета кроз одело које може да задржи инфективну саливу. Из тих разлога не оболи свака особа озлеђена од исте бесне животиње, тако да се индекс контагиозности беснила пре Пастерове ере процењује на 15-30%. Најопасније озледе раније су наносили бесни вукови, када је смртност код озлеђених процењивана и до 60%.

ПАТОГЕНЕЗА

Беснило је стриктно неуротропна инфекција са одсуством виремије, вирус беснила се не шири хематогено, јер га инактивишу фактори неспецифичног имунитета. Од уједне ране вирус, ако је инокулисан у великој количини, путује аксоплазмом нерава брзином која се мери центиметрима на дан. Уколико је инокулисана мала количина вируса, он се локално размножава у мишићним ћелијама и путем ацетилхолинских рецептора улази у нерве. Било да је у цитоплазми нервне или мишићне ћелије, вирус беснила остаје заштићен од имуног система све док се не развије енцефалитис. Када хематоенцефална баријера буде оштећена, цитотоксични лимфоцити и створена антитела доводе до погоршавања енцефалитиса и убрзавају смртни исход разарајући инфициране нервне ћелије.

Размножавањем вируса у цитоплазми нервних ћелија настају често крупне ацидофилне инклузије, Негријева тела, а електронским микроскопом види се да се у њиховом матриксу формирају вириони. То доводи до индукције интерлеукина (ИЛ-1) и фактора некрозе тумора (ТНФ-алфа), који су најважнији инфламаторни медијатори реакције акутне фазе. Оба ова цитокина луче активисани макрофаги и локалне микроглијалне ћелије, највише у хипоталамусу, таламусу и хипокампусу. Ови цитокини играју важну улогу у покретању имунопатогенезе рабијес-енцефалитиса. Улога цитотоксичних (ЦД8+) лимфоцита изгледа важна у патогенези инфекције због стварања периваскуларних инфилтрата у нервном ткиву који разарају хематоенцефалну баријеру. Пацијенти код којих постоји пролиферативни одговор развијају енцефалитичну форму беснила и смрт наступа брже, док се овај тип активације имуног система у паралитичној форми не види. Пацијенти који у току болести развију пролиферативни одговор и на мијелин базичне протеине, имају још фулминантнију клиничку слику.

У даљем току болести долази до центрифугалног ширења вируса нервним влакнима у сва ткива, а нарочито у пљувачне жлезде што омогућава преношење болести на нове домаћине. Вирус се може доказати у биопсији коже, брису корнеје исл.

Код аерогеног пута инфекције вирус доспева у огранке мирисног нерва и брзо доспева у централни нервни систем. Зато се код овакве инфекције брзо развија кома без типичне клиничке слике.

КЛИНИЧКА СЛИКА

Дужина инкубације код беснила може бити средње дуга и дуга, најчешће траје између 20-90 дана. Инкубације дуже од три месеца срећу се код 15% оболелих, а дуже од годину дана код око 1%. Описан је веродостојан извештај о најдужој инкубацији од 7 година. Најкраћа инкубација забележена је у Југославији, од свега 4 дана, код човека кога је напао медвед, нанео му тешке повреде по лицу и ископао око. Како је оптички нерв заправо део централног нервног система, брзо је дошло до развоја типичне клиничке слике са хидрофобијом и смртним исходом седмог дана. Последњи пацијенти умрли у Југославији до 1980. године имали су просечну инкубацију 64,8 дана, а извор инфекције најчешће је био бесан пас.

Клиничка слика беснила код човека и животиња може бити фуриозна, паралитична и атипична. Без обзира који облик клиничке слике доминира, она пролази кроз три фазе, продромалну, енцефалитичку и коматозну која се по правилу завршава смртно.

Продромални стадијум почиње неспецифичним симптомима, температуром, слабошћу, страхом и траје 1 – 10 дана. Обично се на месту уједа, које је већ зарасло, појави боцкање или јак свраб. Чести су дигестивни симптоми, повраћање и пролив.

Стадијум енцефалитиса одликује се развијеном акутном неуролошком болести праћеном јаким психо – моторним немиром. У фуриозном облику болести овај стадијум најчешће нагло почиње нападом хидрофобије, тј. снажним болним грчевима ждрелне мускулатуре при покушају болесника да пије воду, праћеним гушењем и самртним страхом. Касније се ови напади учестало јављају и при шуму воде или самој помисли на њу и могу захватити мускулатуру целог тела, у виду конвулзивних напада до развоја опистотонуса, са пеном на устима услед обавезне хиперсаливације. Међутим, свест и оријентисаност болесника између напада очувана је до терминалне фазе болести, што још више доприноси драматичној клиничкој слици. Ови болесници данима не спавају, непрекидно пљују, периоди раздражења и манијакалних напада смењују се са периодима разумног и одговорног понашања Карактеристични симптоми код беснила су и аерофобија, фотофобија, и понекад сексуална раздраженост у виду пријапизма.

Фотографија др. Баљошевић С.: Демонстрација хидрофобије

Паралитично беснило после продромалног стадијума улази директно у парализе, без фазе ексцитације. Парализе почињу прво као периферне, често екстремитета, фацијалиса, а завршавају се булбарном парализом.

Атипична клиничка слика види се најчешће код инфекције вирусима порекла од слепих мишева и протиче слично другим енцефалитисима, без хидрофобије.

Прогноза код беснила је врло неповољна, у фуриозном облику болести смрт наступа просечно за 5 дана, а у паралитичном за 13, мада може уз мере артефицијалног кардио – респираторног одржавања болесника трајати и 2 – 3 недеље. Излечење беснила могуће је код животиња а сасвим изузетно и код човека. Неколико описаних случајева опоравка након клинички и лабораторијски доказане инфекције догодили су се код болесника који су били вакцинисани, али је пре него што се развио заштитни имунитет дошло и до енцефалитиса. Код њих су остале трајне неуролошке секвеле годинама после болести.

ДИЈАГНОЗА

Дијагноза беснила поставља се клинички и лабораторијским методама. Када је карактеристична клиничка слика са хидрофобијом развијена, уз позитивну епидемиолошку анамнезу, дијагноза се може поставити и само клинички. Како је клинички ток релативно кратак и завршава летално, дијагноза са лако може поставити на обдукционом материјалу. Међутим, заживотна лабораторијска потврда дијагнозе нарочито је важна због потребе вакцинације болничког особља и чланова породице који су били у непосредном контакту са оболелим. Стандардне лабораторијске анализе су од мале помоћи код беснила, обично постоји леукоцитоза са неутрофилијом, урин је без особитости, а ликвор остаје бистар, али са повећањем броја лимфоцита, протеина а некад и глукозе.

Негријева тела, која се данас најчешће приказују имунолошким бојењем, не морају бити развијена код свих случајева, нарочито у случају ране смрти. Код примене анилинских боја, Негријева тела налазе се код око 75% случајева беснила, зависно од увежбаности лабораторије, а директним имунофлуоресцентним тестом број позитивних расте на 99% од свих случајева беснила. Из тог разлога је за дефинитивну потврду потребна изолација вируса која се ради на култури неуробластома – ћелија и на лабораторијским мишевима. Код клиничке сумње на беснило потребно је на лабораторијски преглед доставити серум, ликвор, саливу, биопсију коже и отисак корнеје.

Серум – уколико пацијент раније није вакцинисан против беснила, налаз серумских антитела јасно упућује на инфекцију. Укрштене имунолошке реакције са другим агенсима нису познате. Обично су у завршној фази болести титрови антитела врло високи и са тенденцијом пораста до нивоа који се не виђају код вакцинисаних.

Ликвор – уколико је пацијент раније вакцинисан, серумска антитела не прелазе у ликвор. Налаз антитела у ликвору упућује на инфекцију беснилом. Из ликвора је могућа и изолација вируса беснила.

Салива – изолација вируса беснила могућа је као и из ликвора.

„Корнеја – тест“ и биопсија коже – методом директне имунофлуоресценције могу се приказати вирусне инклузије у епителу корнеје или око нервних завршетака у кожи. Биопсија се узима са потиљка.

Обдукциони материјал – мозак, узимају се делови можданог стабла, малог мозга и Амонов рог, за хистолошки преглед, имунофлуоресцентни тест и изолацију вируса. Треба узети и ликвор и крв, као и пљувачне жлезде. Хистолошким прегледом у нервном ткиву могу се наћи Негријева тела, Бабесови глијални чворићи и периваскуларни инфилтрат лимфоцита уз мање или више изражену дегенерацију нервних ћелија.

ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА

Беснило може личити на друге облике енцефалитиса, када нема хидрофобије као кардиналног симптома. Неуролошка стања типа Гуиллаин – Барре – овог синдрома, тровања, делиријум тременс, цефалични облик тетануса, ботулизам, полиомијелитис идр. морају бити узети у обзир. Пажљиво узета анамнеза и епидемиолошка анкета о уједу животиње на територији која је заражена беснилом, могу усмерити дијагностику у правом смеру.

Рапидно – прогресивна варијанта Кројцфелд – Јакобове болести може личити на атипичну клиничку форму беснила каква се јавља у Америци.

АИДС – синдром стечене имунодефицијенције највише је раширен у тропским крајевима где и беснило, тако да су описане истовремене инфекције. Зато је код болесника са АИДС-ом, ако се развије енцефалитис, потребно узети у обзир и беснило.

Хистерија, а нарочито лисафобија код особа уједених од животиња, могу такође да имитирају клиничку слику беснила.

ТЕРАПИЈА

За сада нема специфичне етиолошке терапије развијене клиничке слике беснила. Бројни терапијски покушаји са убризгавањем антирабичног серума у ликворни систем, интерферона идр. остали су без успеха. Како постоји теоретска могућност преживљавања болесника ако је пре појаве клиничке слике примењена и вакцинација, потребно је одржавати болесника колико год је могуће, уз примену симптоматске терапије. За седирање ових болесника често нису довољне уобичајене дозе лекова, тако да су раније по болницама постојали и кавези за њихов смештај.

ПРЕВЕНЦИЈА БЕСНИЛА

У превенцији беснила примењују се опште и специфичне мере, укључујући ветеринарске и послове комуналне хигијене на уклањању паса луталица, све до здравственог просвећивања становништва. Превенција беснила после уједа обухвата дезинфекцију и обраду ране, и према епидемиолошким индикацијама примену антирабичног имуноглобулина и вакцине. Само хумани антирабични имуноглобулин и вакцина са културе ћелија, која се одлично подноси, омогућују најефикаснију постекспозициону заштиту.

Индикације за специфичну имунопрофилаксу могу се пооштрити уколико је пацијент озлеђен од животиње на територији зараженој беснилом, или ублажити ако је беснило ерадицирано. Тако например, у западној Европи више нема случајева беснила код животиња, јер је урбано беснило искорењено почетком 20. века, а силватично беснило пероралном вакцинацијом лисица последњих година. Према критеријумима Светске здравствене организације (СЗО) територија се сматра слободном од беснила ако се прегледа 8 животиња (лисица) на 100 квадратних километара, а у последње 2 године није откривен ни један нови случај.

У корелацији са овим је и број случајева беснила код људи, у Француској није било аутохтоног беснила од 1924. године, не рачунајући беснило туриста инфицираних у тропским крајевима, а у Југославији од 1980. године нема оболелих људи, од како је урбано беснило искорењено. Међутим, раширеност силватичног беснила код лисица доводи до обољевања домаћих животиња и сталне опасности за људе. У СР Југославији у периоду од 1990 – 2000. године откривено је 161 бесна мачка, 75 паса, 49 осталих домаћих животиња, најчешће говеда и 833 дивље животиње од чега је преко 98% лисица.

Клиничка слика беснила код животиња зависи од варијанте вируса који је раширен по некој територији, а могућа је истовремена појава и више подтипова вируса који независно циркулишу међу дивљим животињама и преносе се на невакцинисане домаће. Бесан пас може бити врло агресиван, али је данас чешће паралитичко беснило, док је код мачака чешће фуриозно, када нападају најчешће власника и наносе мултипле, дубоке уједе. Региструју се и особе уједене од лисица, које изгубе страх од људи и по дану улазе у насеља. У зависности од категорије озледе, СЗО је донела детаљне препоруке за третман одређених категорија пацијената.

  • Категорија I обухвата особе које су биле у контакту са бесном или сумњивом животињом преко неповређене коже. У овом случају није потребна специфична профилакса. Iпак, због могућности аерогене инфекције или присуства микрорагада на кожи, треба пажљиво размотрити сваки појединачни случај.
  • Категорија II обухвата особе површно озлеђене без крварења, само огребене по кожи. Ове особе уколико су ране минималне, могу добити само вакцину.
  • Категорија III обухвата трансдермално озлеђене, са крвавим ранама или у контакту са слузокожом, који треба обавезно да приме и имуноглобулин и вакцину.

Са аспекта здравственог стања, животиње које су нанеле озледу категоризују се у епидемиолошке групе А, Б, Ц и Д. У групу А сврставају се живитиње код којих је лабораторијски доказано беснило, у групу Б где је клиничка сумња на беснило али животиња није достављена на преглед, у групу Ц све дивље и непознате животиње, пси луталице, например. Озлеђени од ових категорија подлежу обавезној имунопрофилакси беснила. У групу Д сврставају се познате животиње које клинички нису сумњиве у моменту уједа и остају здраве током 10 – дневног ветеринарског надзора. У овом случају профилакса беснила се одлаже до завршетка посматрања или уводи ако животиња постаје сумњива. Профилакса беснила у прва 2 дана после озледе сматра се правовременом. Период посматрања примењује се само за псе мачке.

Обрада ране подразумева испирање дезинфекционим средствима, водом и сапуном, етанолом или јодом. Уколико је потребно шити рану, прво се мора инфилтровати имуноглобулином. Боље је рану добро дезинфиковати и шивење одложити за неколико дана, јер хируршка манипулација може поспешити ширење вируса.

Хумани антирабички имуноглобулин, производ Пастеровог завода и Института за трансфузију крви Србије

ЛИТЕРАТУРА

  1. Baljošević S. Besnilo. Selected Papers on Rabies Prophylaxis, Pasteur Institute Novi Sad, 1996, 19-27
  2. Plotkin SA. Rabies. Clinical Infectious Diseases 2000;30:4-12
  3. Rupprecht CE, Dietzschold B, Koprowski H. (Eds.) Lyssaviruses. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1994, 1-352
  4. WHO Recommendations on Rabies Post-Exposure Treatment and the Correct Technique of Intradermal Immunization against Rabies. WHO Geneva, 1997
Величина слова